Најстарите траги од животот на луѓето на просторот на Прилеп им припаѓаат на неолитскиот, енеолитот и бронзениот период. Со realiziranite голем број на археолошки истражувања пронајдени се остатоци од населби од железниот период и понатаму се следи развојот на овој простор низ целиот подоцнежен архајски и антички период, преку средновековието до турскиот период и поновото време.
Познати локалитети од периодот на неолитот се: Пештерица, Чука (Тополчани), Врбјанска Чука, Градиште (Дебреште), Али Чаир, од енеолитот Бакарно гумно (Чепигово), Крушеанска Чука, Трештена Стена (Манастир), од бронзениот и железниот период Три дабици (Крушевица), Светец Варош, Касарни и други. Од античкиот период се: Стибера, Сурун, Испраена плоча и Тумба (Горно Село), Калдрма и Поткули (Варош), Ридот (Мажучиште) и други.
Некогаш стратегиски и економски моќниот средновековен град Прилапон, како што го споменува византискиот император Василиј II, а подоцна со право нарекуван и Марков град, денес егзистира како периферија на новиот Прилеп.
Средновековниот град бил изграден на едно возвишение што доминира над пределот. Таму каде што природата не ги затворила пристапните места, човекот доградил високи ѕидови и масивни кули и на тој начин направил тешко освоива тврдина. На највисоката точка бил издигнат најутврдениот дел од средновековен Прилеп, горниот град. Под тоа орловско седело, на градските тераси и на други површини биле изградени куќи, цркви, како и други објекти.
Името на градот Прилеп ( Прилапон ) било предмет на интерес на повеќе ономастичари и за неговото потекло се искажани различни мислења. Петар Скок. основата на името Прилеп го доведува во врска со старословенскиот глагол со значење ,,лепи”, имајќи го предвид тука пред сe, видот на населбата во која куќите биле ѕидани на тој начин така што се добивал впечаток дека тие биле залепени една до друга. Во старословенскиот речник на Миклошиќ е забележан сличен збор со значење на “фластер “. И други научници се занимаваат со името на Прилеп, како што се ономастичарите А. Селешев, В. Шмилауер и С. Роспонд. Името на градот Прилеп може да е добиено со топонимизација на географскиот термин “прилеп” со старословенски значење блатно, мочурливо место, место покрај блато.
Името на средновековниот град Прилеп било пренесено на населбата што подоцна, во турско време, била изградена на оддалеченост од неколку километри од местото каде првобитно лежел градот. Денес, остатоци од некогашниот средновековен град се наоѓаат на локалитетот Маркови Кули и во приградската населба Варош, која всушност води потекло од прилепскиот подград.
Од овој период се двата монолитни камени столбови од тремот на црквата во манастирот “Св. Архангел Михаил” во Варош. На едниот од нив е врежан вториот по старост словенски запис со кирилски букви од 996 година.
До почетокот на XI век за Прилеп нема никакви познати податоци од пишани извори. Во византискиот “Сигилионум” на императорот Василиј II (976-1025) од 1018 година, Прилеп првпат се споменува како тврдина Прилапон. Градот и тврдината исто така се споменуваат и во Кратката историја на современикот на цар Самоил, византискиот писател Јован Скилица.
Во текот на XI и раниот XII век преку откриените археолошки наоди може да се следи доселувањето на припадници на несловенски групи во Прилеп од разни делови на Византија, со што настанува мешање на новодојденото население со староседелците. Тоа било причина во текот на XII век да се појават првите зачетоци на византиски Прилеп.
По распаѓањето на Византиското царство во 1204 година, Прилеп е освоен од бугарскиот цар Калојан (1197-1207), а по неговата смрт како негов господар се појавува македонскиот властелин Стрез, самостоен владател на поголема територија со седиште во Просек. По ненадејната смрт на Стрез во 1214 година, Прилеп како и некои други градови во Западна Македонија биле освоени од деспотот на Епир, Теодор Комнен (1214-1224). Во 1230 година по битката кај Клокотница помеѓу бугарската и епирската војска и по поразот на епирците, Прилеп потпаѓа под бугарска власт до 1241 година. После смртта на царот Иван Асен II (1218-1241), Прилеп повторно бил завземен од епирскиот деспот Михаил Ангел II (1237-1271), сe до 1254 година, кога градот преминал под никејска власт т.е. под возобновената Византиска империја.
Во 1334 година Прилеп потпаѓа под српска власт. За средновековниот Прилеп најмногу податоци има од времето на владеењето на српскиот крал, а подоцна цар Душан (1331-1355). Значајни извори во тој поглед претставуваат трите Душанови повелби – грамоти дадени на манастирот Трескавец.
Турското присуство во Македонија, а со тоа и во Прилеп, во траење нешто повеќе од пет векови, оставило траги кои што и денес сведочат за тој период. Македонскиот народ за целиот период на турското владеење давал отпор поради грубите национални и верски понижувања од страна на поробувачите на разни начини, преку ајдутство или дигање на буни и востанија. Во средината на XVI век, во 1564/65 година е дигната познатата Прилепско – мариовска буна. Во неа учествувале повеќе од 1000 борци. Но, поради помногубројниот и подобро вооружен турски аскер буната била крваво задушена.
Значајни податоци за Прилеп во XVII век оставиле турските патописци Хаџи Калфа, Евлија Челебија и други. Евлија Челебија во 1668 година споменува дека во градот имало 1000 куќи и 200 дуќани. Поголемиот број од жителите на градот се занимавале со изработка на играчки и ножеви. Во средината на XIX век во Прилеп доаѓа до брз развој на занаетчиството и трговијата. Со стопанскиот развој се зголемувал и бројот на жителите: во 1836 година Прилеп имал 6-7000 жители, во 1868 година имал 15-20 000 жители, а во 1890 година 26674 жители. Економското зајакнување на градот поволно се одразило врз културниот развој и овозможило напредок на учебното дело. Во 1843 година во Прилеп било отворено првото народно училиште “Св. Кирил и Методиј”. Најголем придонес за развој на просветната дејност имале македонските преродбеници кои биле учители во Прилеп: Димитар Миладинов, Јордан Хаџи Константинов-Џинот, Рајко Жинзифов, Григор Прличев, Кузман Шапкарев, Јосиф Ковачев и други. Марко Цепенков (1829-1920) е познат преродбеник од Прилеп. Собирал народни песни, приказни, поговорки, верувања, обичаи, басни, соништа и сл. од прилепскиот крај. Неговото дело е печатено во повеќе томови.
Во борбите за национално ослободување на Македонија во втората половина на XIX век, градот Прилеп одиграл значајна улога. Во прилепско во тој период дејствувале неколку чети предводени од Спиро Црне, Диме Чакре, Коне Павлов и други.
Од Илинденскиот период, крајот на XIX и почетокот на XX век, најистакнати револуционерни дејци од Прилеп биле Ѓорче Петров (1864-1921), Пере Тошев (1865-1912), Петре Ацев ( – 1939), Никола Каранџулов (1876-1904) и други.
Во големата Илинденска епопеја прилепскиот крај претставува значаен револуционерен центар. Во 1903 година на врвот Маргара кај село Чаниште во Мариово, се случила една од најголемите битки помеѓу турскиот аскер и здружените чети предводени од Ѓорче Петров.
За се она што градот Прилеп го направил за време на НОВ, со Указ од 7 мај 1975 година од страна на Претседателот на Социјалистичка Федеративна Република Југославија, Јосип Броз Тито го добива орденот ,,Народен херој”.
По завршувањето на Народноослободителната и антифашистичка војна, Прилеп во рамките на Југославија доживува силен економски и културен подем. Градот од помала и неразвиена градска населба прерасна во индустриски центар, што доведува до негов напредок во сите сфери. Особено значаен е како центар на тутунската индустрија.
Од 1991 година Прилеп се развива во самостојна Република Македонија и во него живеат 67 371 жители.
Почнувајќи од 1965 година во Прилеп секоја година се одржуваат театарските игри “Војдан Чернодрински”. Оваа манифестација претставува смотра на најдобрите остварувања на професионалните театри во државата. Во село Долнени од 1974 година се одржува Меѓународниот фестивал на народни инструменти и песни, кој од 1996 година го носи името “Пеце Атанасоски” според доајенот на македонскиот фолклор.
Секако најзначајна личност од областа на просветата и науката е Блаже Конески, роден во село Небрегово (1921-1993). Професор на Универзитетот “Св. Кирил и Методиј” – Скопје, плоден книжевник и лингвист, добитник на голем број награди и признанија, прв претседател на МАНУ, автор на Граматиката и Историјата на македонскиот литературен јазик. Блаже Конески со право го носи епитетот основоположник на современиот македонски јазик.